離島にいる診療看護師のブログ

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NP・研修医 おすすめ本⑬ 内科全般

内科レジデントの鉄則 第3版

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医学書

 

commonな病態、疾患を『鉄則』という最低限ここだけ抑えてポイントを明快に示していて、症例付きでイメージしやすい!

 

そしてなんと言っても、

homeless doctorによる解説動画付き

 

YouTubeで全ページ解説してくれます。

 

研修医向けだけど、研修医を【NP】に置き換えれば、NPコースの大学院でもそのまま講義動画にできそう。

一度ご覧あれ

 

 

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循環器医師に朗報?!心不全にも腎不全にも適応拡大『SGLT2阻害剤』

従来、経口血糖降下薬として使用されているSGLT2阻害薬

●エンパグリフロジン(ジャディアンス)

●イプラグリフロジン(スーグラ)

●ダパグリフロジン(フォシーガ)

●カナグリフロジン(カナグル)  等々・・・

 

主な作用機序としては、

近位尿細管でのブドウ糖再吸収を抑制し、尿糖排泄を促進し血糖低下作用を発揮

さらに、体重減少、降圧、脂質改善といった効果も認められ、糖尿病治療において多用されている。

 

★FOR 心不全!!

そして、血糖降下以外にも上記の効果が臨床的に確認されており、心不全にも良さそうとは言われていたが、フォシーガとジャディアンスで証明され、循環器内科医が飛びついた。

 

まず、フォシーガ 【DAPA-HF試験】

DAPA-HF(Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure)試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、左室駆出率が低下した(LVEF40%以下)心不全患者4,744例を対象に、フォシーガ(10mg、1日1回) を心不全の標準治療に追加投与した場合の効果を、プラセボと比較評価した国際多施設共同並行群間無作為化二重盲検比較試験です。標準治療との併用で、主要複合評価項目(入院または緊急受診と定義される心不全の悪化、あるいは心血管疾患を原因とする死亡)をプラセボと比べて26%低下させました。また、主要複合評価項目の構成項目である心血管死および心不全の悪化の両方において、全体的にリスクを低下しました。

アストラゼネカHPより引用

これによって、フォシーガは、心血管死または心不全による入院を含む心不全の悪化による複合リスクを統計学的に有意に低下させた、初めてのSGLT2阻害剤となった。

 

続いて、ジャディアンス 【EMPEROR-Reduced試験】

欧州にてHFrEFに対し2021年6月17日に承認され、日本と米国では承認申請中

 

しかし、このTESTは、LVEF<40%の心不全【heart failure with reduced ejection fraction(HFrEF)】症例に対する話で、

エビデンスの少ないLVEF>50%の心不全【heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF)】=拡張障害による心不全 に効果のある薬剤の登場が期待されていた。

 

そんな中、HFrEFでは遅れたジャディアンス群が、フォシーガよりも早くHFpEFの効果を証明した!

 

ジャディアンス 【EMPEROR-Preserved試験】

主要評価項目(心血管死亡または心不全による入院の初回イベント)の発生リスクは、エンパグリフロジン投与群で有意に抑制された。詳細は、2021年8月27日 欧州心臓病学会会議(ESC2021)で発表予定

 

フォシーガ【DELIVER試験】

進行中・・・

 

これにより、ジャディアンスはHFpEFに対する初めての治療薬となる予定!

 

★FOR 腎不全 

これは、フォシーガ 【DAPA-CKD試験】

第Ⅲ相DAPA-CKD試験においてフォシーガは、2型糖尿病の有無は問わない18歳以上のeGFR 25~75mL/分/1.73m2、尿アルブミンクレアチニン比200~5000mg/gCrのCKDステージ2~4症例を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)もしくはアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB) との併用で、腎機能の悪化、末期腎不全 への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合主要評価項目のリスクを、プラセボと比較して、39%低下させました (絶対リスク減少率 [ARR]=5.3%, p<0.0001)。また、フォシーガは、プラセボと比較して、全死亡の相対リスクを有意に31%低下させました (ARR=2.1%, p=0.0035)

小野薬品工業株式会社HPより引用

 

以上よりフォシーガ

(慢性腎臓病の治療を目的とする場合は慢性心不全と同様、5mg/日での有効性は確認されていないため10mgを1日1回投与)は、

2型糖尿病治療薬

1型糖尿病治療薬(2019年3月)

に加え、

糖尿病の有無に関わらず、

●HFrEF治療薬(標準治療中)

●CKD治療薬(ACE-I/ARB併用中・末期腎不全or透析施行中以外)

となり、

 

ジャディアンスは、

2型糖尿病

1型糖尿病

●HFrEF治療薬(標準治療中)

●HFpEF治療薬(標準治療中)

となった。

 

日本腎臓学会理事長の柏原直樹先生

「慢性腎臓病患者さんにおいて、2型糖尿病合併の有無に関わらず、腎不全への移行抑制、心血管イベントおよび全死亡に対するダパグリフロジンの有効性が示されました。慢性腎臓病患者さんを対象としたこれまでの試験の中でも画期的な試験であり、ランドマークとなるものです。今回の承認は日本の多くの慢性腎臓病患者さんにとって大きな希望となります」

 

■使用上の注意

いずれの適応も作用機序の観点から、腎機能低下症例では効果が得られにくいという点に注意 eGFR>30程度

 

副作用として、

●尿路感染症・性器感染症のリスク増加(特に女性)

●シックデイ時の脱水やケトアシドーシス

この点は注意したい。

 

 

◆まとめ◆

フォシーガ5mg 糖尿病

フォシーガ10mg 糖尿病+HFrEF+CKD

ジャディアンス10mg 糖尿病

         +HFrEF+HFpEF(まだPMDA未記載)

 

◆おまけ◆

名称の由来(知ると覚えやすい^^)

フォシーガ

患者のため、患者家族のため、医師のためをあらわす「for」と、inhibit glucose absorption(糖の吸収を阻害する)の頭文字「iga」を掛け合わせる(x)ことで、他 の血糖降下薬にはない新たな作用であることを表現

 

ジャディアンス

Ja(ポジティブ,ドイツ語の”Yes”)と Radiance(輝き)から 2 型糖尿病の患者さんに未来への ポジティブな輝きを与える薬剤という意味

 

 

ここが知りたい!糖尿病診療ハンドブックver5より引用

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腎臓の近位尿細管には2つのブドウ糖再吸収機構がある。1つは糸球体に近い近位曲尿細管(S1)に存在するSGLT2である。SGLT2はブドウ糖の輸送能が大きく、健常者では糸球体で濾過されたブドウ糖の90%をこの部位で回収している。しかし、SGLT2はブドウ糖に対する親和性が低いため、原尿中のすべてのブドウ糖を回収することはできない。このため、近位直尿細管(S3)の部位まで下ってきた残り10%のブドウ糖ブドウ糖に親和性のより高いSGLT1で全て回収される。SGLT2阻害剤はSGLT2によるブドウ糖の再吸収をブロックすることで、尿糖排泄を促進し、血糖低下作用を発揮する。SGLT2阻害薬は健常者が服用しても50~60g/日のブドウ糖が尿中に排泄される。糖尿病患者では血糖値が高いため原尿中に濾過されるブドウ糖量が多くなっている。また、糖尿病患者では尿細管上皮のSGLT2発現量も増加しているため、ブドウ糖再吸収能が高まっており、糖尿病患者の高血糖を維持する原因の1つになっている。したがって、糖尿病患者ではSGLT2阻害剤の服用によって健常者よりも多くのブドウ糖(約100g/日)が排泄される。SGLT2阻害剤のHbA1c低下効果は平均約1%である。また、経口摂取された糖質の一部が体内で利用されることなく尿中に排泄されるため、カロリーロス効果があり、平均約3kgの体重減少効果が認められる。

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■内臓脂肪減少効果

糖尿病患者が内服すると、1日100g/日ブドウ糖排泄

▶400kcal/日のカロリーロス

代替エネルギーは内臓脂肪

▶内臓脂肪減少・メタボ改善効果

▶血圧低下効果・脂質改善効果・尿酸低下効果・脂肪肝改善(肝保護効果)

 

■ケトン体増加作用尾

効率の良いエネルギー基質として注目されているケトン体の増加、心臓保護のメカニズムの1つとして提唱

ケトアシドーシスのリスクを高める

糖質制限中の症例ではよりケトアシ注意

 

■血糖低下効果はインスリン作用を介さない

▶単独投与で低血糖を起こす可能性が低い

 

■血糖依存性で腎機能依存性

血糖コントロールの悪い症例ほど血糖改善効果がより強く現れる

尿糖排泄は糸球体濾過量に依存するため、腎機能が悪くなると効果を発揮できない

▶eGFR<45では血糖改善作用は期待しにくい

 

■心血管病抑制効果・心不全抑制効果・腎症進行抑制効果

 

 

【DAPA Care試験】

フォシーガの心血管、腎、臓器保護作用を評価する一連の臨床プログラム

進行中・・・

【第Ⅲ相DELIVER試験】HFpEF

【第Ⅲ相DAPA-MI試験】AMI or 心臓発作発症後の非2型糖尿病患者

 

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COVID-19ワクチンでも話題 アナフィラキシーショックと抗ヒスタミン薬②

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 続き

 

ヒスタミン薬は、受容体の部位でヒスタミンと競合的に拮抗し、その作用を特異的に遮断する薬で、H1ブロッカーとH2ブロッカーとがある

一般にH1ブロッカーを抗ヒスタミン薬と呼ぶことが多い。

 

《末梢作用》

I型(アナフィラキシー型)は、抗原 + IgE抗体が肥満細胞等のIgE受容体に作用し、ヒスタミンセロトニン、ロイコトリエン等を放出させるのが契機となって起る。

ヒスタミンには血管拡張作用があり、この作用によりアレルギーの症状である、くしゃみ、鼻水などが発生する。風邪のアレルギー症状も同一の機序による。

肥満細胞のH1受容体に作用し、脱顆粒を抑制して、アレルギー反応を抑える。 好酸球の活性化抑制、IgE産生抑制、Th2サイトカイン産生抑制によって反応を抑える。

 

《中枢作用》

第一世代抗ヒスタミン薬には中枢神経を抑制し、鎮静や催眠作用などの副作用をもたらす。この副作用を利用して睡眠薬や乗り物酔いの薬として利用するケースもある。

ヒドロキシジン(アタラックスP®)は、古くから睡眠薬や乗り物酔いで使用

ジフェンヒドラミンドリエル®)は2003年に睡眠改善薬として初めて市販が認可された。

ヒスタミン薬は、覚醒中枢(後部視床下部ー結節乳頭核:TM核)を抑制する形で眠気を生じさせる。(ベンゾジアゼピン系の睡眠薬は、睡眠中枢に作用する。)

メジャートランキライザー向精神薬の副作用を軽減する。ある種の抗ヒスタミン薬にある抗パーキンソン作用を利用するものである。強力な睡眠薬の一つであるベゲタミンの中には抗ヒスタミン作用を持つ物質(塩酸プロメタジン)が混合されている。主成分である塩酸クロルプロマジンの副作用を軽減する目的で添加されている。また、プロメタジン(ピレチア、ヒベルナ)などを副作用を軽減する目的で出す場合もある。

 

《副作用》

眠気

  • 眠気などの鎮静作用は、脳内に移行したH1ブロッカーが、脳賦活作用を持つヒスタミンとH1受容体との結合を競合的に阻害するために起こるものと考えられている。

 

インペアード・パフォーマンス impaired performance

  • 患者さんの自覚に関わらず集中力・判断力・作業能率が低下した状態。眠気を自覚しなくても、作業効率の低下など中枢神経機能の抑制による認知機能の障害

インペアード・パフォーマンスは、薬剤の脳内H1受容体占有率と相関する。 第三世代の抗ヒスタミン薬の塩酸フェキソフェナジン等は、PETを用いて脳への移行性を検討した結果、脳内H1受容体占有率が比較的低く、ワープロ入力試験に及ぼす影響は、第一世代の抗ヒスタミン薬に比べて有意に小さく、プラセボと同様。

 

抗コリン作用

  • 口渇や胸やけなど 第一世代抗ヒスタミン薬の副作用。第二世代抗ヒスタミン薬では少ない。 第一世代抗ヒスタミン薬は、抗コリン作用があらわれやすいことから、緑内障患者や、前立腺肥大等、下部尿路に閉塞性疾患のある患者は服用を避けるべき。

 

第一世代ヒスタミン薬 first-generation antihistamines

=古典的抗ヒスタミン

中枢神経副作用のある抗アレルギー薬 H1受容体へのヒスタミンの作用に拮抗して、抗ヒスタミン作用を示す。 第一世代は脂溶性が高いため血液脳関門を容易に通過し、中枢神経系、特に視床下部に作用して眠気や鎮静作用を引き起こすと考えられている。

 

 

第二世代の抗ヒスタミン薬ー第三世代の抗ヒスタミン

1983年以降に発売されたもので、第一世代抗ヒスタミン薬と比較して、眠気などの中枢神経抑制作用や、口渇や胸やけなどの抗コリン作用などの副作用の少ない抗ヒスタミン

ジフェンヒドラミンレスタミンクロルプロマジンコントミン)など

 

H2受容体拮抗剤:H2-blocker 

H2受容体 抗消化性潰瘍薬 

主に胃の壁細胞に存在するH2受容体に作用して、強力に胃酸分泌を阻害するので胃潰瘍、胃炎の治療薬として使用されている。

H2拮抗薬は、ヒスタミンだけでなく、ガストリン、アセチルコリンによる胃酸分泌も抑制する。 H2受容体拮抗剤が臨床で使用されてから、胃潰瘍の外科手術は激減した。

H2受容体拮抗剤は、胃壁内にあるアルコールを分解する酵素(ガストリックアルコールデビロゲナーゼ)の働きを阻害し、血液中のアルコール濃度を上げるので、濃度が上がると酔いが強くなり、悪酔いすることにつながる。

シメチジン(タガメット)、ラニチジン(ザンタック)、ファモチジンガスター)、ロキサチジン(アルタット)、ラフチジン(プロテカジン)など 

 

 アナフィラキシー対応①に関しては、 こちら

 

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COVID-19ワクチンでも話題 アナフィラキシーショックと抗ヒスタミン薬①

アナフィラキシーショック

Ⅰ型アレルギーを主とする即時型過敏反応で、ヒスタミンが遊離されることによって起こるショック状態をいう。血液分布異常性ショックの1つ

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COVID-19ワクチンでも散々ニュースに取り上げられており、もはや家庭医学用語レベルに浸透している

 

今回は、アナフィラキシーショックの対応について復習

 

【誘因】

アナフィラキシー

IgE抗体を介する免疫学的抗原・抗体反応(2回目以降に強く起こる)

・特に抗菌薬 そば(食べ物) 虫刺症 輸血

 

アナフィラキシー様反応

原因物質が直接補体を活性化して起きる(初回曝露から発症)

造影剤 NSAIDs

 

病態としては、

『全身に血管透過性亢進による浮腫が生じている状態』

内因性ヒスタミンが大量に分泌され、様々な症状を生じる

時間にして、《数秒~30秒以内》

 

血管拡張し血圧低下

血管透過性が亢進し循環血液量が低下し血圧低下

         全身浮腫

         喉頭浮腫にて気道狭窄

気管支平滑筋が収縮し気道閉塞

 

特に気道狭窄による呼吸困難が怖い!

早期に生じ、致死的

stridorやwheezingが聴取

 

治療としては、

気道確保 ←気道閉塞

酸素投与 ←肺水腫に対して(人工呼吸)

急速輸液 ←循環血液量の確保

薬物治療 ←アドレナリン

     ←抗ヒスタミン

     ←副腎皮質ホルモン

 

アドレナリンは、cAMPを介してアナフィラキシー反応を抑制する

  0.3mgを大腿外側へ筋注(右大腿がエビデンスあり?)

α1アドレナリン受容体刺激

  • 血管収縮と気道粘膜浮腫抑制

β1アドレナリン受容体刺激

  • 心収縮力増大

β2アドレナリン受容体刺激

  • 気管支拡張が得られるとともに肥満細胞と好塩基球のcAMP産生を増加させて脱顆粒抑制をするためアナフィラキシー反応自身の軽減

 

★β遮断薬内服中は、グルカゴン静注しアドレナリンも筋注

 

ヒスタミン薬について

  • H1 blockerとH2 blockerを併用

使用例:

   ポララミン注5mg 1A

   ファモチジン静注20mg 1A

   生食100ml  に溶いてdrip

 

続き 抗ヒスタミンの作用については こちら

 

 

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NP・研修医おすすめアプリ②

以前紹介したM2 plusで医学書を縦検索して本から本へスイスイ検索している

 

今回はそれプラス使えるアプリ

 

HOKUTO

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薬検索はM2 plusでも十分だが、抗菌薬一軍抗菌薬をクレアチニンリアランスで一覧表示してくれるのが見やすい。

また、表計算が意外と便利

これまた以前紹介したガンマ計算やありとあらゆる重症度分類、〇〇スコアが数値を入れるだけで計算してくれる。

ガイドラインも検索できるしこれから使ってみようと思っている。

Up to dateはログインが必要だから、結局院内のWi-Fiでないと使えないが、、

 

お試しあれ

 

 

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